מרק ומודרנה מכריזות על מימוש אופציה של מרק לפיתוח ומסחור משותף של חיסון ניסיוני מותאם אישית לסרטן

 

החברות בדרך לדווח על נתונים מניסוי שלב 2 המתמשך של mRNA-4157/V940 בשילוב עם KEYTRUDA® כטיפול משלים  במלנומה בסיכון גבוה ברבעון הרביעי של 2022

 

 

קיימברידג‘, מסצ‘וסטס וראווי, ניו ג‘רזי, 12 אוקטובר 2022, (ACCESSWIRE) :

מודרנה (Moderna, Inc.)(נאסד"ק: MRNA), חברת ביוטכנולוגיה פורצת דרך בטיפולים וחיסוני messenger RNA (mRNA), ו-Merck (NYSE:MRK), הידועה בשם MSD מחוץ לארצות הברית וקנדה, הודיעו היום כי מרק מימשה את האופציה שלה לפתח ולמסחר במשותף חיסון מותאם אישית לסרטן (PCV) mRNA-4157/V940 בהתאם לתנאי הסכם שיתוף הפעולה והרישיון הקיים שלה. mRNA-4157/V940 נבדק כעת בשילוב עם KEYTRUDA, הטיפול anti-PD-1 של Merck, כטיפול משלים לחולים עם מלנומה בסיכון גבוה בניסוי קליני שלב 2 שנערך על ידי מודרנה.

 

"אנחנו משתפים פעולה עם Merck על PCVs מאז 2016, ויחד עשינו התקדמות משמעותית בקידום mRNA-4157 כטיפול ניסיוני מותאם אישית לסרטן המשמש בשילוב עם KEYTRUDA", אמר ד"ר סטיבן הוגה, נשיא מודרנה. "עם הנתונים הצפויים ברבעון זה על PCV, אנו ממשיכים להיות נרגשים מהעתיד ומההשפעה שיכולה להיות ל-mRNA כפרדיגמה טיפולית חדשה בניהול סרטן. המשך הברית האסטרטגית שלנו עם Merck הוא אבן דרך חשובה כאשר אנו ממשיכים להגדיל את פלטפורמת ה-mRNA שלנו עם תוכניות קליניות מבטיחות בתחומים טיפוליים מרובים".

 

על פי ההסכם, שנקבע במקור ב-2016 ותוקן ב-2018, מרק תשלם למודרנה 250 מיליון דולר כדי לממש את האופציה שלה לחיסונים מותאמים אישית לסרטן, כולל mRNA-4157/V940, ותשתף פעולה בפיתוח ומסחור. את התשלום תוציא מרק ברבעון השלישי של 2022 וייכלל בתוצאותיה על בסיס Non-GAAP. מרק ומודרנה יחלקו את העלויות ואת כל הרווחים באופן שווה במסגרת שיתוף הפעולה העולמי הזה.

 

"שיתוף הפעולה ארוך הטווח הזה, המשלב את המומחיות של מרק באימונו-אונקולוגיה עם טכנולוגיית ה-mRNA החלוצית של מודרנה, הניב גישה חדשנית של חיסון מותאם אישית", אמר ד"ר אליאב בר, סגן נשיא בכיר וראש הפיתוח הקליני העולמי, מנהל רפואי ראשי, מעבדות המחקר של מרק. "אנו מצפים לעבוד עם עמיתינו במודרנה כדי לקדם את mRNA-4157/V940 בשילוב עם KEYTRUDA מכיוון שהוא מיישר קו עם האסטרטגיה שלנו להשפיע על מחלה בשלב מוקדם".

 

אודות mRNA-4157/V940

 

חיסונים מותאמים אישית לסרטן מתוכננים לכונן את המערכת החיסונית כך שהמטופל יוכל ליצור תגובה אנטי-סרטנית מותאמת אישית לחתימת המוטציה שלו בגידול לטיפול בסרטן שלו. mRNA-4157/V940 נועד לעורר תגובה חיסונית על ידי יצירת תגובות תאי T המבוססות על חתימת המוטציה של הגידול של המטופל.

אודות KEYNOTE-942 (NCT03897881)

KEYNOTE-942 הוא ניסוי פאזה 2 אקראי ומתמשך עם תווית פתוחה, שבו השתתפו 157 מטופלים עם מלנומה בסיכון גבוה. לאחר כריתה כירורגית מלאה, המטופלים חולקו באקראי ל-mRNA-4157/V940 (9 מנות כל שלושה שבועות) ול-KEYTRUDA (200 מ"ג כל שלושה שבועות) לעומת KEYTRUDA לבדה במשך כשנה עד להישנות המחלה או רעילות בלתי מתקבלת על הדעת. KEYTRUDA נבחרה כמשווה בניסוי מכיוון שהיא נחשבת לסטנדרט של טיפול בחולי מלנומה בסיכון גבוה. נקודת הקצה העיקרית היא הישרדות ללא הישנות, ונקודות הקצה המשניות כוללות הישרדות ללא גרורות רחוקות והישרדות כוללת. ניסוי שלב 2 נרשם במלואו והנתונים העיקריים צפויים ברבעון הרביעי של 2022.

אודות KEYTRUDA® (pembrolizumab) Injection 100 mg

 

KEYTRUDA הוא טיפול נגד קולטן קטלן מתוכנת-1 (PD-1) הפועל על ידי הגברת היכולת של מערכת החיסון של הגוף לסייע באיתור ולחימה בתאי הגידול. KEYTRUDA הוא נוגדן חד שבטי אנושי החוסם את האינטראקציה בין PD-1 לבין הליגנדות שלו, PD-L1 ו- PD-L2, ובכך מפעיל לימפוציטים מסוג T אשר עשויים להשפיע הן על תאי הגידול והן על תאים בריאים.

 

ל-Merck יש את תוכנית המחקר הקליני האימונו-אונקולוגי הגדולה ביותר בתעשייה. כיום ישנם יותר מ-1,600 ניסויים שחוקרים את KEYTRUDA במגוון רחב של סוגי סרטן ומסגרות טיפול. התוכנית הקלינית של KEYTRUDA מבקשת להבין את התפקיד של KEYTRUDA בסוגי סרטן ואת הגורמים שעשויים לחזות את הסבירות של המטופל להפיק תועלת מטיפול ב- KEYTRUDA, כולל חקירת מספר סמנים ביולוגיים שונים.

 

אינדיקציות נבחרות של KEYTRUDA^®  (פמברוליזומאב) בארה"ב

 

מלנומה

 

KEYTRUDA מצוין לטיפול בחולים עם מלנומה בלתי ניתנת לניתוח או גרורתית.

 

KEYTRUDA מצוין לטיפול משלים בחולים מבוגרים וילדים (בני 12 ומעלה) עם מלנומה שלב IIB, IIC או III לאחר כריתה מלאה.

 

סרטן ריאות של תאים לא קטנים

 

KEYTRUDA, בשילוב עם כימותרפיה פמטרקסד ופלטינה, מסומנת לטיפול קו ראשון בחולים עם סרטן ריאה גרורתי של תאים לא קטנים (NSCLC)  , ללא סטיות גידול גנומיות של EGFR או ALK.

 

KEYTRUDA, בשילוב עם קרבופלטין ופקליטקסל או פקליטקסל הקשור לחלבון, מצוין לטיפול בקו ראשון בחולים עם NSCLC קשקש גרורתי.

 

KEYTRUDA, כסוכן יחיד, מצוין לטיפול קו ראשון בחולים עם NSCLC המבטאים PD-L1 [ציון פרופורציונלי של הגידול (TPS) ≥1%]  כפי שנקבע על ידי בדיקה שאושרה על ידי ה- FDA, ללא סטיות גידול גנומיות של EGFR או ALK, והוא:

 

*שלב III שבו המטופלים אינם מועמדים לכריתה כירורגית או לכימותרפיה סופית, או

*גרורתי

 

KEYTRUDA, במתן בודד, מצוין לטיפול בחולים עם NSCLC גרורתי שגידוליהם מבטאים PD-L1 (TPS ≥1%)  כפי שנקבע על ידי בדיקה שאושרה על ידי ה- FDA, עם התקדמות המחלה על או לאחר כימותרפיה המכילה פלטינה. חולים עם סטיות גידול גנומיות של EGFR או ALK צריכים ללקות בהתקדמות מחלה כדי לקבל טיפול שאושר על ידי ה-FDA עבור סטיות אלה לפני קבלת KEYTRUDA.

 

סרטן תאי קשקש בראש ובצוואר

 

KEYTRUDA, בשילוב עם פלטינה ופלואורואורציל (FU), מצוין לטיפול קו ראשון בחולים עם גרורות או עם קרצינומה של תאי קשקש בראש ובצוואר שאינם ניתנים לניתוח ובהשנות (HNSCC).

 

KEYTRUDA, במינון יחיד, מסומן לטיפול קו ראשון בחולים עם גרורות או עם HNSCC חוזר שאינו ניתן לניתוח, שגידוליהם מבטאים PD-L1 [ציון חיובי משולב (CPS) ≥1] כפי שנקבע על ידי בדיקה שאושרה על ידי ה- FDA.

 

KEYTRUDA, במינון  יחיד, מצוין לטיפול בחולים עם HNSCC חוזר או גרורתי עם התקדמות המחלה על או לאחר כימותרפיה המכילה פלטינה.

 

לימפומה קלאסית של הודג‘קין

 

KEYTRUDA מצוין לטיפול בחולים מבוגרים עם לימפומה הודג‘קין קלאסית נשנית או פעילה (cHL).

 

KEYTRUDA מצוין לטיפול בחולי בילדים עם cHLפעיל , או cHL לאחר 2 מינונים או יותר של טיפול.

לימפומה ראשונית של תאי B גדולים מדיאסטינליים

KEYTRUDA מצוין לטיפול בחולים מבוגרים וילדים עם לימפומה עקשנית  של תאי B גדולים (PMBCL), או לאחר הישנות לאחר 2 או יותר קווי טיפול קודמים. KEYTRUDA אינו מומלץ לטיפול בחולים עם PMBCL הזקוקים לטיפול ציטורדוקטיבי דחוף.

 

קרצינומה אורותליאלית

 

KEYTRUDA מצוין לטיפול בחולים עם קרצינומה אורותליאלית מתקדמת או גרורתית מקומית (mUC):

 

*שאינם זכאים לכימותרפיה המכילה פלטינה כלשהי, או

*שיש להם התקדמות המחלה במהלך או בעקבות כימותרפיה המכילה פלטינה או לאחר מכן או תוך 12 חודשים של טיפול ראשוני או משלים  עם כימותרפיה המכילה פלטינה.

סרטן שלפוחית השתן שאינו פולשני בשרירים

KEYTRUDA מצוין לטיפול בחולים עם Bacillus Calmette-Guerin-unresponsive - סרטן שלפוחית השתן שאינו מגיב, בסיכון גבוה, שאינו פולשני לשרירים (NMIBC) עם קרצינומה מקומית עם או בלי גידולים פפילריים שאינם זכאים או בחרו שלא לעבור כריתת ציסטה.

אזור גנומי עם חוסר יציבות-גבוה או חוסר התאמה בתיקון סרטן לקוי

 

KEYTRUDA מצוין לטיפול בחולים מבוגרים וילדים עם גידולים מוצקים שאינם ניתנים לניתוח או גרורתיים עם חוסר יציבות גבוהה (MSI-H) או חסרי התאמה לתיקון (dMMR), כפי שנקבע על ידי בדיקה שאושרה על ידי ה- FDA, שהתקדמו לאחר טיפול קודם ואין להם אפשרויות טיפול חלופיות משביעות רצון.

 

אינדיקציה זו מאושרת תחת אישור מואץ המבוסס על קצב התגובה של הגידול ועמידות התגובה. המשך האישור להתוויה זו עשוי להיות מותנה באימות ותיאור התועלת הקלינית בניסויים המאשרים. הבטיחות והיעילות של KEYTRUDA בחולי ילדים עם סרטן מערכת העצבים המרכזית MSI-H לא נקבעו.

 

אזור גנומי עם חוסר יציבות-גבוה או חוסר התאמה לטיפולן סרטן המעי הגס

 

KEYTRUDA מצוין לטיפול בחולים עם סרטן המעי הגס MSI-H או dMMR שאינו ניתן לניתוח או גרורתי (CRC) כפי שנקבע על ידי בדיקה שאושרה על ידי ה- FDA.

 

סרטן קיבה

 

KEYTRUDA, בשילוב עם כימותרפיה המכילה טרסטוזומאב, פלואורופירימידין ופלטינה המכילה פלטינום, מסומנת לטיפול קו ראשון בחולים עם אדנוקרצינומה מתקדמת מקומית שאינה ניתנת לניתוח או גרורתית של HER2 חיובית לקיבה או לגסטרו-וושט (GEJ).

 

אינדיקציה זו מאושרת תחת אישור מואץ המבוסס על קצב התגובה של הגידול ועמידות התגובה. המשך האישור של התוויה זו עשוי להיות מותנה באימות ותיאור התועלת הקלינית בניסויים המאשרים.

סרטן הוושט

KEYTRUDA מסומן לטיפול בחולים עם קרצינומה מתקדמת מקומית או גרורתית של הוושט או צומת גסטרו-וושט (GEJ) (גידולים עם מוקד 1 עד 5 ס"מ מעל GEJ) קרצינומה שאינה מקובלת על כריתה כירורגית או כימותרפיה סופית:

 

*בשילוב עם כימותרפיה על בסיס פלטינה ופלואורופירימידין, או

*כסוכן יחיד לאחר שורה קודמת אחת או יותר של טיפול סיסטמי לחולים עם גידולים של היסטולוגיה של תאי קשקש המבטאים PD-L1 (CPS ≥10) כפי שנקבע על ידי בדיקה שאושרה על ידי ה- FDA.

 

סרטן צוואר הרחם

KEYTRUDA, בשילוב עם כימותרפיה, עם או בלי bevacizumab, מצוין לטיפול בחולים עם סרטן צוואר הרחם מתמשך, חוזר או גרורתי שגידוליהם מבטאים PD-L1 (CPS ≥1) כפי שנקבע על ידי בדיקה שאושרה על ידי ה- FDA.

 

KEYTRUDA, כסוכן יחיד, מצוין לטיפול בחולים עם סרטן צוואר הרחם חוזר או גרורתי עם התקדמות המחלה על או לאחר כימותרפיה שגידוליהם מבטאים PD-L1 (CPS ≥1) כפי שנקבע על ידי בדיקה שאושרה על ידי ה- FDA.

קרצינומה הפטוצלולרית

 

KEYTRUDA מצוין לטיפול בחולים עם קרצינומה הפטוצלולרית (HCC) שטופלו בעבר בסוראפניב. אינדיקציה זו מאושרת תחת אישור מואץ המבוסס על קצב התגובה של הגידול ועמידות התגובה. המשך האישור להתוויה זו עשוי להיות מותנה באימות ותיאור התועלת הקלינית בניסויים המאשרים.

 

קרצינומה של תאי מרקל

 

KEYTRUDA מצוין לטיפול בחולים מבוגרים וילדים עם קרצינומה חוזרת ונשנית של תאי מרקל מתקדמים מקומיים או גרורתיים (MCC). אינדיקציה זו מאושרת תחת אישור מואץ המבוסס על קצב התגובה של הגידול ועמידות התגובה. המשך האישור להתוויה זו עשוי להיות מותנה באימות ותיאור התועלת הקלינית בניסויים המאשרים.

 

קרצינומה של תאי הכליה

 

KEYTRUDA, בשילוב עם axitinib, מצוין לטיפול קו ראשון בחולים מבוגרים עם קרצינומה מתקדמת של תאי הכליה (RCC).

 

KEYTRUDA, בשילוב עם lenvatinib, מצוין לטיפול קו ראשון בחולים מבוגרים עם RCC מתקדם.

 

KEYTRUDA מצוין לטיפול אדג‘ובנטי בחולים עם RCC בסיכון בינוני-גבוה או גבוה להישנות המחלה לאחר כריתת נפרקטומיה, או בעקבות כריתת נפרקציה וכריתה של נגעים גרורתיים.

 

קרצינומה של רירית הרחם

 

KEYTRUDA, בשילוב עם lenvatinib, מצוין לטיפול בחולים עם קרצינומה מתקדמת של רירית הרחם שאינה MSI-H או dMMR, שיש להם התקדמות מחלה לאחר טיפול סיסטמי קודם בכל מסגרת ואינם מועמדים לניתוח מרפא או קרינה.

 

KEYTRUDA, כטיפול יחיד, מצוין לטיפול בחולים עם קרצינומה מתקדמת של רירית הרחם שהיא MSI-H או dMMR, כפי שנקבע על ידי בדיקה שאושרה על ידי ה- FDA, שיש להם התקדמות מחלה לאחר טיפול סיסטמי קודם בכל סביבה ואינם מועמדים לניתוח מרפא או קרינה.

 

נטל מוטציה בגידול -סרטן גבוה

 

KEYTRUDA מצוינת לטיפול בחולים מבוגרים וילדים עם גידולים מוצקים בעלי מוטציה בלתי ניתנת לניתוח או גרורתית (TMB-H) [≥10  מוטציות/מגה-בסיס], כפי שנקבע על ידי בדיקה שאושרה על ידי ה-FDA, שהתקדמו לאחר טיפול קודם ואין להם אפשרויות טיפול חלופיות משביעות רצון. אינדיקציה זו מאושרת תחת אישור מואץ המבוסס על קצב התגובה של הגידול ועמידות התגובה. המשך האישור להתוויה זו עשוי להיות מותנה באימות ותיאור התועלת הקלינית בניסויים המאשרים. הבטיחות והיעילות של KEYTRUDA בחולי ילדים עם סרטן במערכת העצבים המרכזית TMB-H לא נקבעו.

 

קרצינומה עורית של תאי קשקש

 

KEYTRUDA מצוין לטיפול בחולים עם קרצינומה עורית חוזרת או גרורתית (cSCC) או cSCC מתקדם מקומי שאינו ניתן לריפוי על ידי ניתוח או קרינה.

 

סרטן שד טריפל נגטיב

Triple-Negative Breast Cancer

 

KEYTRUDA מצוין לטיפול בחולות עם סרטן שד טריפל נגטיב בשלב מוקדם בסיכון גבוה (TNBC) בשילוב עם כימותרפיה כטיפול ניאו-אדג‘ובנטי, ולאחר מכן המשיך כסוכן יחיד כטיפול אדג‘ובנטי לאחר הניתוח.

 

KEYTRUDA, בשילוב עם כימותרפיה, מצוין לטיפול בחולים עם TNBC בלתי ניתן לניתוח או גרורתי שחוזר על עצמו באופן מקומי, שגידוליהם מבטאים PD-L1 (CPS ≥10) כפי שנקבע על ידי בדיקה שאושרה על ידי ה- FDA.

מידע נבחר חשוב על בטיחות עבור KEYTRUDA

תופעות לוואי חמורות וקטלניות בתיווך מערכת החיסון

KEYTRUDA הוא נוגדן חד שבטי השייך לסוג של תרופות הנקשרות ל-PD-1 או ל-PD-L1, חוסמות את מסלול PD-1/PD-L1, ובכך מסירות עיכוב של התגובה החיסונית, מה שעלול לשבור את הסבילות ההיקפית ולגרום לתגובות שליליות בתיווך מערכת החיסון. תופעות לוואי בתיווך מערכת החיסון, שעלולות להיות חמורות או קטלניות, יכולות להתרחש בכל מערכת איברים או רקמה, יכולות להשפיע על יותר ממערכת גוף אחת בו זמנית, ויכולות להתרחש בכל עת לאחר תחילת הטיפול או לאחר הפסקת הטיפול. ייתכן שתגובות שליליות חשובות בתיווך מערכת החיסון המפורטות כאן לא יכללו את כל תופעות הלוואי החמורות והקטלניות האפשריות בתיווך מערכת החיסון.

 

עקבו מקרוב אחר מטופלים אחר תסמינים וסימנים שעשויים להיות ביטויים קליניים לתגובות שליליות בסיסיות בתיווך מערכת החיסון. זיהוי וניהול מוקדם חיוניים כדי להבטיח שימוש בטוח בטיפולים נגד PD-1/PD-L1. הערך את אנזימי הכבד, קריאטינין ותפקוד בלוטת התריס בנקודת ההתחלה ומדי פעם במהלך הטיפול. עבור מטופלים עם TNBC שטופלו ב- KEYTRUDA במסגרת טיפול ראשוני , לעקוב אחר קורטיזול הדם בנקודת ההתחלה, לפני הניתוח וכפי שצוין קלינית. במקרים של חשד לתגובות שליליות בתיווך מערכת החיסון, יש ליזום עבודה מתאימה כדי לא לכלול אטיולוגיות חלופיות, כולל זיהום. ניהול רפואי של המכון באופן מיידי, כולל ייעוץ מיוחד לפי הצורך.

 

מנעו או הפסיקו לצמיתות את KEYTRUDA בהתאם לחומרת התגובה השלילית המתווכת על ידי מערכת החיסון. באופן כללי, אם KEYTRUDA דורשת הפרעה או הפסקה, נהלו טיפול סיסטמי בקורטיקוסטרואידים (1 עד 2 מ"ג/ק"ג/פרדניזון ביום או שווה ערך) עד לשיפור לדרגה 1 או פחות. עם השיפור בדרגה 1 או פחות, יש להפעיל את התחדדות הקורטיקוסטרואידים ולהמשיך להתחדד במשך חודש לפחות. שקול מתן של מדכאי חיסון סיסטמיים אחרים בחולים שתגובות הלוואי שלהם אינן מבוקרות באמצעות טיפול בקורטיקוסטרואידים.

 

דלקת ריאות בתיווך מערכת החיסון

 

KEYTRUDA עלול לגרום לדלקת ריאות בתיווך מערכת החיסון. השכיחות גבוהה יותר בחולים שקיבלו קרינת חזה קודמת. דלקת ריאות בתיווך מערכת החיסון התרחשה ב-3.4% (94/2799) מהחולים שקיבלו KEYTRUDA, כולל תגובות קטלניות (0.1%), דרגה 4 (0.3%), דרגה 3 (0.9%) ודרגה 2 (1.3%). קורטיקוסטרואידים סיסטמיים נדרשו ב-67% (63/94) מהחולים. דלקת ריאות הובילה להפסקה קבועה של KEYTRUDA ב -1.3% (36) ועיכוב ב -0.9% (26) מהחולים. כל החולים שנמנעו מכך יזמו מחדש את KEYTRUDA לאחר שיפור התסמינים; מתוכם, 23% סבלו מהישנות המחלה. דלקת ריאות נפתרה ב -59% מתוך 94 החולים.

 

דלקת ריאות התרחשה ב-8% (31/389) מהחולים הבוגרים עם CHL שקיבלו KEYTRUDA כטיפול  יחיד, כולל דרגות 3-4 ב-2.3% מהחולים. המטופלים קיבלו סטרואידים במינון גבוה למשך 10 ימים חציוני (טווח: יומיים עד 53 חודשים). שיעורי דלקת ריאות היו דומים בחולים עם וללא קרינה מוקדמת של בית החזה. דלקת ריאות הובילה להפסקת ה-KEYTRUDA ב-5.4% (21) מהחולים. מבין החולים שפיתחו דלקת ריאות, 42% הפריעו לקיטרודה, 68% הפסיקו את קיטרודה ו-77% היו בעלי רזולוציה.

 

קוליטיס בתיווך מערכת החיסון

 

KEYTRUDA עלול לגרום לקוליטיס בתיווך מערכת החיסון, שעלולה להופיע עם שלשולים. זיהום או הישנות מחדש של נגיף ציטומגלווירוס דווח בחולים עם קוליטיס בתיווך מערכת החיסון בתיווך קורטיקוסטרואידים. במקרים של קוליטיס עקשן קורטיקוסטרואידים, שקול לחזור על עבודה זיהומית כדי לא לכלול אטיולוגיות חלופיות. קוליטיס בתיווך מערכת החיסון התרחשה ב-1.7% (48/2799) מהחולים שקיבלו KEYTRUDA, כולל תגובות בדרגה 4 (<0.1%), דרגה 3 (1.1%) ודרגה 2 (0.4%). קורטיקוסטרואידים סיסטמיים נדרשו ב-69% (33/48); טיפול מדכא חיסון נוסף נדרש ב-4.2% מהחולים. קוליטיס הובילה להפסקה קבועה של KEYTRUDA ב-0.5% (15) ולעיכוב במקור ב-0.5% (13) מהחולים. כל החולים שנמנעו מכך יזמו מחדש את KEYTRUDA לאחר שיפור התסמינים; מתוכם, 23% סבלו מהישנות המחלה. קוליטיס נפתרה ב-85% מתוך 48 החולים.

 

הפטוטוקסיות והפטיטיס בתיווך מערכת החיסון

 

 KEYTRUDA כטיפול יחיד

 

KEYTRUDA עלול לגרום להפטיטיס בתיווך מערכת החיסון. הפטיטיס בתיווך מערכת החיסון התרחשה ב-0.7% (19/2799) מהחולים שקיבלו KEYTRUDA, כולל תגובות בדרגה 4 (<0.1%), דרגה 3 (0.4%) ודרגה 2 (0.1%). קורטיקוסטרואידים סיסטמיים נדרשו ב-68% (13/19) מהחולים; טיפול מדכא חיסון נוסף נדרש ב -11% מהחולים. הפטיטיס הובילה להפסקה קבועה של KEYTRUDA ב-0.2% (6) ולעיכוב ב-0.3% (9) מהחולים. כל החולים שנמנעו מכך יזמו מחדש את KEYTRUDA לאחר שיפור התסמינים; מבין אלה, לאף אחד מהם לא הייתה הישנות. הפטיטיס נפתרה אצל 79% מתוך 19 החולים.

 

KEYTRUDA  עם אקסיטיניב

 

KEYTRUDA בשילוב עם אקסיטיניב יכול לגרום לרעילות בכבד. יש לעקוב אחר אנזימי הכבד לפני תחילת הטיפול ומדי פעם לאורך הטיפול. שקול לעקוב בתדירות גבוהה יותר בהשוואה למצב שבו התרופות ניתנות כסוכנים בודדים. עבור אנזימי כבד גבוהים, יש להפסיק את KEYTRUDA ו-axitinib, ולשקול מתן סטרואידים לפי הצורך. עם השילוב של KEYTRUDA ו-axitinib, דרגות 3 ו-4 עלו באלנין אמינוטרנספראז (ALT) (ALT) (20%) ואספרטאט אמינוטרנספראז מוגבר (AST) (13%) נצפו בתדירות גבוהה יותר בהשוואה ל-KEYTRUDA בלבד. חמישים ותשעה אחוזים מהחולים עם ALT מוגבר קיבלו סטרואידים סיסטמיים. בחולים עם ALT ≥ פי 3 מהגבול העליון של הנורמה (ULN) (דרגות 2-4, n=116), ALT נפתר לדרגות 0-1 ב-94%. מבין 92 המטופלים שנדבקו ב-KEYTRUDA (n=3) או באקסיטיניב (n=34) שניתנו כסוכן יחיד או עם שניהם (n=55), נצפתה הישנות של ALT ≥3 פעמים ULN בחולה אחד שקיבל KEYTRUDA, 16 חולים שקיבלו אקסיטיניב ו-24 חולים שקיבלו את שניהם. כל החולים עם הישנות של ALT ≥3 ULN  החלימו לאחר מכן מהאירוע.

 

אנדוקרינופתיות בתיווך מערכת החיסון

 

אי ספיקת יותרת הכליה

 

KEYTRUDA עלול לגרום לאי ספיקת יותרת הכליה ראשונית או משנית. עבור דרגה 2 ומעלה, יש ליזום טיפול סימפטומטי, כולל החלפת הורמונים כפי שצוין קלינית. עכבו את KEYTRUDA בהתאם לחומרה. אי ספיקת יותרת הכליה התרחשה ב-0.8% (22/2799) מהמטופלים שקיבלו KEYTRUDA, כולל תגובות בדרגה 4 (<0.1%), דרגה 3 (0.3%) ודרגה 2 (0.3%). קורטיקוסטרואידים סיסטמיים נדרשו ב-77% (17/22) מהחולים; מתוכם, הרוב נשארו על קורטיקוסטרואידים סיסטמיים. אי ספיקת יותרת הכליה הובילה להפסקה קבועה של KEYTRUDA ב-<0.1% (1) ולעיכוב במקור ב-0.3% (8) מהחולים. כל החולים שנמנעו מכך יצרו מחדש את KEYTRUDA לאחר שיפור התסמינים.

 

היפופיזיטיס

 

KEYTRUDA עלול לגרום להיפופיזיטיס בתיווך מערכת החיסון. היפופיזיטיס יכולה להופיע עם תסמינים חריפים הקשורים להשפעה המונית כגון כאבי ראש, פוטופוביה או פגמים בשדה הראייה. היפופיזיטיס יכולה לגרום להיפופיטואיטריזם. ליזום החלפת הורמונים כפי שצוין. עכבו או הפסיקו לצמיתות את KEYTRUDA בהתאם לחומרתם. היפופיזיטיס התרחשה ב-0.6% (17/2799) מהמטופלים שקיבלו KEYTRUDA, כולל תגובות בדרגה 4 (<0.1%), דרגה 3 (0.3%) ודרגה 2 (0.2%). קורטיקוסטרואידים סיסטמיים נדרשו ב-94% (16/17) מהחולים; מתוכם, הרוב נשארו על קורטיקוסטרואידים סיסטמיים. היפופיזיטיס הובילה להפסקה קבועה של KEYTRUDA ב-0.1% (4) ולעיכוב במקור ב-0.3% (7) מהחולים. כל החולים שנמנעו מכך יצרו מחדש את KEYTRUDA לאחר שיפור התסמינים.

 

הפרעות בבלוטת התריס

 

KEYTRUDA עלול לגרום להפרעות בבלוטת התריס בתיווך מערכת החיסון. בלוטת התריס יכולה להופיע עם או בלי אנדוקרינופתיה. תת-פעילות של בלוטת התריס יכולה לעקוב אחר פעילות יתר של בלוטת התריס. ליזום תחליף הורמון עבור תת-פעילות של בלוטת התריס או להנהיג ניהול רפואי של פעילות יתר של בלוטת התריס כפי שצוין קלינית. עכבו או הפסיקו לצמיתות את KEYTRUDA בהתאם לחומרתם. בלוטת התריס התרחשה ב-0.6% (16/2799) מהחולים שקיבלו KEYTRUDA, כולל דרגה 2 (0.3%). אף אחד מהם לא הופסק, אך KEYTRUDA עוכב ב-<0.1%  (1) מהחולים.

 

פעילות יתר של בלוטת התריס התרחשה ב-3.4% (96/2799) מהמטופלים שקיבלו KEYTRUDA, כולל דרגה 3 (0.1%) ודרגה 2 (0.8%). זה הוביל להפסקה קבועה של KEYTRUDA ב-<0.1%  (2) ולעיכוב של 0.3% (7) מהחולים. כל החולים שנמנעו מכך יצרו מחדש את KEYTRUDA לאחר שיפור התסמינים. תת-פעילות של בלוטת התריס התרחשה ב-8% (237/2799) מהחולים שקיבלו KEYTRUDA, כולל דרגה 3 (0.1%) ודרגה 2 (6.2%). זה הוביל להפסקה קבועה של KEYTRUDA ב-<0.1% (1) ולעיכוב של 0.5% (14) מהחולים. כל החולים שנמנעו מכך יצרו מחדש את KEYTRUDA לאחר שיפור התסמינים. רוב החולים עם תת-פעילות של בלוטת התריס נזקקו להחלפת הורמון בלוטת התריס לטווח ארוך. השכיחות של תת-פעילות של תת-פעילות של בלוטת התריס החדשה או המחמירה הייתה גבוהה יותר בקרב 1185 חולים עם HNSCC, שהתרחשה ב-16% מהחולים שקיבלו KEYTRUDA כסוכן יחיד או בשילוב עם פלטינה ו-FU, כולל תת-פעילות של בלוטת התריס בדרגה 3 (0.3%). השכיחות של תת-פעילות חדשה או מחמירה של בלוטת התריס הייתה גבוהה יותר בקרב 389 מטופלים מבוגרים עם cHL (17%) שקיבלו KEYTRUDA כסוכן יחיד, כולל דרגה 1 (6.2%) ותת-פעילות של בלוטת התריס בדרגה 2 (10.8%).

 

סוכרת מסוג 1 (DM), אשר יכול להופיע עם Ketoacidosis סוכרתי

 

עקבו אחר חולים עבור היפרגליקמיה או סימנים ותסמינים אחרים של סוכרת. ליזום טיפול באינסולין כפי שצוין קלינית. עכבו את KEYTRUDA בהתאם לחומרה. סוג 1 DM התרחש ב-0.2% (6/2799) מהמטופלים שקיבלו KEYTRUDA. זה הוביל להפסקה קבועה של <0.1% (1) ולעיכוב של KEYTRUDA ב-0.1% (1) מהחולים. כל החולים שנמנעו מכך יצרו מחדש את KEYTRUDA לאחר שיפור התסמינים.

 

דלקת כליות  בתיווך מערכת החיסון עם תפקוד לקוי של הכליה

 

KEYTRUDA עלול לגרום לדלקת כליות בתיווך מערכת החיסון. דלקת כליות בתיווך מערכת החיסון התרחשה ב-0.3% (9/2799) מהחולים שקיבלו KEYTRUDA, כולל תגובות בדרגה 4 (<0.1%), דרגה 3 (0.1%) ודרגה 2 (0.1%). קורטיקוסטרואידים סיסטמיים נדרשו ב-89% (8/9) מהחולים. נפריטיס הובילה להפסקה קבועה של KEYTRUDA ב-0.1% (3) ולעיכוב ב-0.1% (3) מהחולים. כל החולים שנמנעו מכך יזמו מחדש את KEYTRUDA לאחר שיפור התסמינים; מבין אלה, לאף אחד מהם לא הייתה הישנות. נפריטיס נפתרה אצל 56% מתוך 9 החולים.

 

תגובות שליליות דרמטולוגיות בתיווך מערכת החיסון

 

KEYTRUDA עלול לגרום לפריחה או לדרמטיטיס בתיווך מערכת החיסון. דרמטיטיס פילינגטיבית, כולל תסמונת סטיבנס-ג‘ונסון, פריחת תרופות עם אאוזינופיליה ותסמינים מערכתיים, ונמק אפידרמלי רעיל, התרחשה עם טיפולים נגד PD-1/PD-L1. חומרי תחליב מקומיים ו/או סטרואידים מקומיים עשויים להיות מספיקים לטיפול בפריחה קלה עד בינונית שאינה מתפשטת. עכבו או הפסיקו לצמיתות את KEYTRUDA בהתאם לחומרתם. תופעות לוואי דרמטולוגיות בתיווך מערכת החיסון התרחשו ב-1.4% (38/2799) מהמטופלים שקיבלו KEYTRUDA, כולל תגובות בדרגה 3 (1%) ובדרגה 2 (0.1%). קורטיקוסטרואידים סיסטמיים נדרשו ב-40% (15/38) מהחולים. תגובות אלה הובילו להפסקה קבועה ב-0.1% (2) ולעיכוב של KEYTRUDA ב-0.6% (16) מהחולים. כל החולים שנמנעו מכך יזמו מחדש את KEYTRUDA לאחר שיפור התסמינים; מתוכם, ל-6% הייתה הישנות. התגובות נפתרו אצל 79% מתוך 38 המטופלים.

 

תגובות שליליות אחרות בתיווך מערכת החיסון

 

תופעות הלוואי הבאות, המשמעותיות מבחינה קלינית, שבוצעו בתיווך מערכת החיסון, התרחשו בשכיחות של <1%  (אלא אם כן צוין אחרת) בחולים שקיבלו KEYTRUDA או שדווחו עם שימוש בטיפולים אחרים נגד PD-1/PD-L1. מקרים חמורים או קטלניים דווחו עבור חלק מהתגובות השליליות הללו. לב/כלי דם: דלקת שריר הלב, דלקת קרום הלב, דלקת כלי הדם; מערכת העצבים: דלקת קרום המוח, דלקת המוח, מיאליטיס ודמילינציה, תסמונת מיאסתנית / מיאסטניה גרביס (כולל החמרה), תסמונת גיליין-ברה, פרסיס עצבי, נוירופתיה אוטואימונית; עיניים: אובאיטיס, איריטיס ורעילות דלקתיות עיניים אחרות יכולות להתרחש. מקרים מסוימים יכולים להיות קשורים לניתוק רשתית. דרגות שונות של לקות ראייה, כולל עיוורון, יכולות להתרחש. אם אובאיטיס מתרחשת בשילוב עם תופעות לוואי אחרות בתיווך מערכת החיסון, שקול תסמונת דמוית ווגט-קוינאגי-הראדה, שכן הדבר עשוי לדרוש טיפול בסטרואידים סיסטמיים כדי להפחית את הסיכון לאובדן ראייה קבוע; מערכת העיכול: דלקת הלבלב, לכלול עליות ברמות העמילאז והליפאז בסרום, דלקת קיבה, דואודניטיס; רקמת השלד והשרירים: מיוזיטיס/פולימיוזיטיס, רבדומיוליזיס (וסקלה נלווית, כולל אי ספיקת כליות), דלקת פרקים (1.5%), פולימיאלגיה ראומטיקה; אנדוקרינית: היפופראתירואידיזם; המטולוגית/חיסונית: אנמיה המוליטית, אנמיה אפלסטית, לימפוהיסטוציטוזה המופגוציטית, תסמונת תגובה דלקתית מערכתית, לימפדניטיס נמקית היסטיוציטית (קיקוצ‘י לימפדניטיס), סרקואידוזיס, פורפורה תרומבוציטופנית חיסונית, דחיית השתלת איברים מוצקים.

 

תגובות הקשורות לעירוי

 

KEYTRUDA עלול לגרום לתגובות חמורות או מסכנות חיים הקשורות לעירוי, כולל רגישות יתר ואנפילקסיס, אשר דווחו ב-0.2% מתוך 2799 מטופלים שקיבלו KEYTRUDA. עקוב אחר סימנים ותסמינים של תגובות הקשורות לעירוי. להפריע או להאט את קצב העירוי עבור תגובות דרגה 1 או דרגה 2. לתגובות בדרגה 3 או דרגה 4, יש להפסיק את העירוי ולהפסיק לצמיתות את ה-KEYTRUDA.

 

סיבוכים של השתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים (HSCT)

 

סיבוכים קטלניים וקשים אחרים יכולים להתרחש בחולים המקבלים HSCT אלוגני לפני או אחרי טיפולים נגד PD-1/PD-L1. סיבוכים הקשורים להשתלה כוללים מחלת השתלה נגד המארח (GVHD), GVHD חריפה וכרונית, מחלת ונו-חסימתית בכבד לאחר התניה בעוצמה מופחתת, ותסמונת חום הדורשת סטרואידים (ללא סיבה זיהומית מזוהה). סיבוכים אלה עלולים להתרחש למרות טיפול מתערב בין טיפול אנטי-PD-1/PD-L1 לבין HSCT אלוגני. עקבו מקרוב אחר המטופלים לקבלת עדות לסיבוכים אלה והתערבו במהירות. שקלו את התועלת לעומת הסיכונים הכרוכים בשימוש בטיפולים נגד PD-1/PD-L1 לפני או אחרי HSCT אלוגני.

 

תמותה מוגברת בחולים עם מיאלומה נפוצה

 

בניסויים בחולים עם מיאלומה נפוצה, הוספת KEYTRUDA לאנלוגי תלידומיד בתוספת דקסמתזון הביאה לתמותה מוגברת. טיפול בחולים אלה עם טיפול נגד PD-1/PD-L1 בשילוב זה אינו מומלץ מחוץ לניסויים מבוקרים.

 

רעילות עוברית

 

בהתבסס על מנגנון הפעולה שלה, KEYTRUDA יכול לגרום נזק לעובר כאשר הוא ניתן לאישה בהריון. לייעץ לנשים על סיכון פוטנציאלי זה. אצל נשים בעלות פוטנציאל רבייה, ודא את מצב ההריון לפני תחילת KEYTRUDA והמליצו להן להשתמש באמצעי מניעה יעילים במהלך הטיפול ובמשך 4 חודשים לאחר המנה האחרונה.

 

תגובות שליליות

 

ב- KEYNOTE-006, KEYTRUDA הופסקה עקב תופעות לוואי אצל 9% מתוך 555 חולים עם מלנומה מתקדמת; תופעות לוואי שהובילו להפסקה קבועה ביותר מחולה אחד היו קוליטיס (1.4%), הפטיטיס אוטואימונית (0.7%), תגובה אלרגית (0.4%), פולינוירופתיה (0.4%) ואי ספיקת לב (0.4%). תופעות הלוואי השכיחות ביותר (≥20%)  עם קיטרודה היו עייפות (28%), שלשולים (26%), פריחה (24%) ובחילות (21%).

 

ב- KEYNOTE-054, כאשר KEYTRUDA ניתנה כסוכן יחיד לחולים עם מלנומה שלב III, KEYTRUDA הופסקה לצמיתות עקב תופעות לוואי אצל 14% מתוך 509 חולים; הנפוצים ביותר (≥1%)  היו דלקת ריאות (1.4%), קוליטיס (1.2%) ושלשולים (1%). תופעות לוואי חמורות התרחשו אצל 25% מהחולים שקיבלו KEYTRUDA. התגובה השלילית השכיחה ביותר (≥20%)  עם קיטרודה הייתה שלשולים (28%). ב- KEYNOTE-716, כאשר KEYTRUDA ניתנה כסוכן יחיד לחולים עם מלנומה שלב IIB או IIC, תופעות לוואי שהתרחשו בחולים עם מלנומה שלב IIB או IIC היו דומות לאלה שהתרחשו ב -1011 חולים עם מלנומה שלב III מ- KEYNOTE-054.

 

ב- KEYNOTE-189, כאשר KEYTRUDA ניתנה עם כימותרפיה פמטרקסד ופלטינה ב- NSCLC גרורתי שאינו קשקש, KEYTRUDA הופסקה עקב תופעות לוואי ב -20% מתוך 405 חולים. תופעות הלוואי השכיחות ביותר שגרמו להפסקה קבועה של KEYTRUDA היו דלקת ריאות (3%) ופגיעה חריפה בכליות (2%). תופעות הלוואי השכיחות ביותר (≥20%)  עם קיטרודה היו בחילות (56%), עייפות (56%), עצירות (35%), שלשולים (31%), ירידה בתיאבון (28%), פריחה (25%), הקאות (24%), שיעול (21%), קוצר נשימה (21%) ופירקסיה (20%).

 

ב- KEYNOTE-407, כאשר KEYTRUDA ניתנה עם קרבופלטין ופקליטקסל או פקליטקסל הקשורים לחלבון ב- NSCLC קשקש גרורתי, קיטרודה הופסקה עקב תופעות לוואי אצל 15% מתוך 101 חולים. תופעות הלוואי החמורות השכיחות ביותר שדווחו אצל לפחות 2% מהחולים היו נויטרופניה חום, דלקת ריאות ודלקת בדרכי השתן. תגובות שליליות שנצפו ב- KEYNOTE-407 היו דומות לאלה שנצפו ב- KEYNOTE-189 למעט שכיחות מוגברת של התקרחות (47% לעומת 36%) ונוירופתיה היקפית (31% לעומת 25%) נצפו בזרוע KEYTRUDA וכימותרפיה בהשוואה לזרוע הפלצבו והכימותרפיה ב- KEYNOTE-407.

 

ב- KEYNOTE-042, KEYTRUDA הופסק עקב תופעות לוואי ב-19% מתוך 636 מטופלים עם NSCLC מתקדם; הנפוצים ביותר היו דלקת ריאות (3%), מוות עקב סיבה לא ידועה (1.6%) ודלקת ריאות (1.4%). תופעות הלוואי החמורות השכיחות ביותר שדווחו בלפחות 2% מהחולים היו דלקת ריאות (7%), דלקת ריאות (3.9%), תסחיף ריאתי (2.4%) והתנפחות פלורלית (2.2%). תגובת הלוואי השכיחה ביותר (≥20%)  הייתה עייפות (25%).

 

ב- KEYNOTE-010, טיפול במונותרפיה של KEYTRUDA הופסק עקב תופעות לוואי אצל 8% מתוך 682 חולים עם NSCLC גרורתי; הנפוץ ביותר היה דלקת ריאות (1.8%). תופעות הלוואי השכיחות ביותר (≥20%)  היו ירידה בתיאבון (25%), עייפות (25%), קוצר נשימה (23%) ובחילות (20%).

 

ב- KEYNOTE-048, כאשר KEYTRUDA ניתנה בשילוב עם פלטינום (ציספלטין או קרבופלטין) וכימותרפיה FU, KEYTRUDA הופסקה עקב תופעות לוואי אצל 16% מתוך 276 חולים עם HNSCC. תופעות הלוואי השכיחות ביותר שגרמו להפסקה קבועה של KEYTRUDA היו דלקת ריאות (2.5%), דלקת ריאות (1.8%) והלם ספטי (1.4%). תופעות הלוואי השכיחות ביותר (≥20%) היו בחילות (51%), עייפות (49%), עצירות (37%), הקאות (32%), דלקת רירית (31%), שלשולים (29%), ירידה בתיאבון (29%), סטומטיטיס (26%) ושיעול (22%).

 <